凝血途径及检验指标

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2022-05-11 14596 words 30 minutes

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NO.1 凝血机制

生理情况下，血液在循环系统中流动，一方面，必须保持流体状态下不发生凝固；另一方面，一旦发生创伤，即可通过正常止血机制达到止血目的。凝血实质就是血浆中的可溶性纤维蛋白原变成不可溶的纤维蛋白的过程。

正常止血机制包括：血管收缩与血小板反应、凝血与抗凝系统、纤溶系统。正常情况下，凝血和抗凝系统保持动态平衡，平衡失调即导致异常的出血或血栓形成。

血液凝固是由凝血因子按一定顺序相继激活而生成凝血酶，最终使纤维蛋白原变为纤维蛋白的过程。凝血过程可分为凝血酶原酶复合物的形成、凝血酶的激活和纤维蛋白的生成三个基本步骤。凝血因子是血浆与组织中直接参与血液凝固的物质的统称，目前已编号的凝血因子有 12种，即凝血因子 I~XIII（因子VI事实上是活化的第五因子，已不再被视为独立的凝血因子），除 IV 是 Ca²⁺外，其余均为蛋白质，其中 II、VII、IX、X 的生成需要维生素 K 的参与。（注：凝血因子目前包括 12个，除了 3 因子存在于全身组织中，其余均存在于血浆中。）根据启动方式和参与的凝血因子不同，可将生成凝血酶原酶复合物的途径分为内源性凝血途径和外源性凝血途径两种。

1. 内源凝血途径

内源性凝血途径是指参与凝血的因子全部来自正常血液，通常因血液与带负电荷的异物表面（如玻璃、白陶土、胶原等）接触而启动。

2. 外源凝血途径

外源凝血途径是指参与凝血的因子不完全来自血液中，部分由组织中进入血液。由来自血液之外的组织因子暴露而启动的凝血过程称为外源性凝血途径。当机体处于病理状态下时，细菌内毒素、补体 C5a、免疫复合物、肿瘤坏死因子等均可刺激血管内皮细胞和单核细胞表达组织因子，从而启动凝血过程，引起弥漫性血管内凝血。

具体过程

外：

3 因子（组织因子）由于血管损伤等途径进入血液、激活7因子，形成 3-7 复合物。

内：

12 因子接触到血管损伤时暴露的胶原而被激活，进而激活 11 因子，11 因子激活 9 因子和 8 因子，最后形成 9-8 复合物。

共同途径：

① 凝血酶原激活：首先无论是 9-8 复合物还是 3-7 复合物都可激活 10 因子，激活的 10 因子加上 5 因子的辅助，形成 10-5 复合物，可激活凝血酶原形成凝血酶（凝血酶是 2 因子）。 ② 纤维蛋白形成：在凝血酶的作用下，纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，纤维蛋白单体在 13 因子的作用下转化为不可溶的纤维蛋白凝块（纤维蛋白原是 1 因子）。

注：3 因子是组织因子，凝血因子目前包括 14 个，除了 3 因子存在于全身组织中，其余均存在于血浆中。2 因子是凝血酶，1 因子是纤维蛋白原。

• 记忆方法

在外，三和妻（3-7）

想想就好开心，在内：摇啊摇，摇酒吧（12-11-9-8）

同：共享食物（10-5）

诚邀二仙（2 – 纤维蛋白原）：

你说这系不系人间理想！

再回忆一遍！

一、瀑布学说顺序

外（PT）：

血管损伤，小三来了，美妻怒了。3-7。

内（APTT）：

胶原暴露，医生警察，舅爸联盟。12-11-9-8。

同（TT）：

实话实说，悟空助阵，小二老大十三姨。10-5, 2-1-13。

二、维生素K依赖的凝血因子

2、7、9、10（记忆：2+7=9,9后面接着10），如维生素K缺乏或上述4个因子异常，则无凝血酶活性，从而导致新生儿出血或获得性的成人出血性疾病。

三、接触激活因子

11、12、激肽释放酶原（PK）、高相对分子质量激肽原（HMWK）。内源凝血途径即接触激活在生理凝血过程中并不起主要作用。这些因子缺乏，临床上不出现出血想象或有轻度出血。目前人们普遍认为因子12及PK并不是机体正常止血功能所必需的凝血因子，不过他们参与涉及抗凝血、纤溶及激肽产生的炎症。

四、凝血敏感因子

1、5、8、13（记忆：1和13肯定相关，中间的5+8=13），共同特点就是对凝血酶敏感，或者说是凝血酶的作用底物。

五、新鲜血浆不含3、4因子

3因子是唯一不存在健康人血浆中的凝血因子，其广泛存在于各种组织中。4因子钙离子几乎贯穿整个凝血途径（内外同皆有），所以，抗凝剂的原理多为螯合钙离子（如：EDTA，枸橼酸钠），或与钙离子生成沉淀（如：草酸盐）。

口诀：

外源性，物理外伤，需要中药三七（3.7）治疗，内源性，情感内伤，需要去酒吧（9.8）消愁。
向外放屁，PT是外源性，APTT多个A，anti-(反外）所以是内源性。
三七（3.7）也好，酒吧（9.8）也好，最好都赶在（共同通路）正月十五（10.5）去，效果最好。

NO.2 凝血指标

凝血四项是通过加入不同试剂，在体外模拟上述过程，通过检测血浆纤维蛋白原凝固的时间来推测体内凝血功能。

凝血酶原时间（PT）反映的是外源性凝血途径，活化部分凝血活酶时间 (APTT) 反映的是内源性凝血途径，而 TT 与 Fg 的检测步骤基本相似，均是向受检血浆加入凝血酶溶液，使纤维蛋白原凝固。

但是纤维蛋白原含量测定是加入足量的凝血酶，以及使血浆中的 FIB 转变为纤维蛋白，血浆凝固，而 TT 是测量纤维蛋白丝开始出现的时间。

凝血四项对应的凝血途径

（1）血浆凝血酶原时间（PT）

模拟外源性凝血途径，向受检血浆加入过量的组织因子，启动外源性凝血途径，并计时。

向待测血浆中加入凝血酶原时间试剂（含组织因子、磷脂），模拟 3 因子进入血液，从而促发凝血机制，使纤维蛋白原凝固。

① PT 延长可能是 7-10-5-2-1 含量减低。 ② 因为外源性凝血因子主要在肝脏合成，比较严重的肝脏疾病会导致 PT 延长。 ③ 因为维生素 K 依赖的凝血因子是 2-7-9-10（记忆 2 + 7 = 9，9 后面接着 10），而香豆素类（比如：华法林）抗凝剂会对抗维生素 K 的作用，导致 PT 的延长，所以服用此类抗凝剂时使用 PT 及 INR 进行监控。INR 在 2 ~ 3 之间为宜。

（2）活化部分凝血酶时间（APTT）

模拟内源性凝血途径，一般是两瓶试剂，一瓶主要是白陶土试剂，一瓶是ca²⁺，先将白陶土与受检血浆孵育，激活 12 因子，然后加入适量的ca²⁺，启动内源性凝血途径。

在 37 ℃ 条件下，向血浆样本中加入足量的带有负电荷的接触因子激活剂与适量的磷脂共同孵育，再加入适量的钙离子激活 FⅫ 从而启动内源性凝血途径，使乏血小板血浆凝固。

APTT 对凝血酶原、纤维蛋白原缺乏不够敏感，所以 APTT 延长最常见的疾病为血友病（血友病A为 8 因子缺乏、血友病B为 9 因子缺乏、血友病C为11 因子缺乏，血管性假性血友病为vWF因子缺乏，vWF因子保护13因子）。当 APTT 延长时可做进一步的纠正试验。 APTT 纠正试验是向血浆患者中加入 1/4 量的正常新鲜血浆、硫酸钡吸附血浆、正常血清，再做 APTT。

1)正常血清不能纠正，正常新鲜血浆和硫酸钡吸附血浆均能纠正，说明是 8 因子缺乏。
2)硫酸钡吸附血浆不能纠正，正常新鲜血浆和正常血清，说明是 9 因子缺乏。
3)三者都不能纠正，说明是病理性循环抗凝物质。

解析：正常新鲜血浆含有全部的凝血因子；硫酸钡吸附 9 因子；8 因子不稳定，正常血清不存在。记忆：清吧（8）、酒杯（9 钡）。

（3）凝血酶时间（TT）

向受检血检中加入「标准化」凝血酶溶液，跳过内外源途径和凝血酶原的激活，直接催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，计算纤维蛋白丝开始出现的时间。

在 37 ℃ 条件下，向待测血浆加入纯化的凝血酶，将其中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，血浆凝固。

TT 延长主要见于低（无）纤维蛋白原血症，血中有肝素和类肝素物质存在。

如怀疑血浆存在肝素和类肝素物质存在，可进一步使用甲苯胺蓝纠正试验，如能纠正，则提示血中存在肝素或类肝素物质。

（4）纤维蛋白原含量（Fg）测定（Clauss 法）

TT 与 Fg 的检测步骤基本相似，均是向受检血浆加入凝血酶溶液，使纤维蛋白原凝固。但是纤维蛋白原含量测定是加入足量的凝血酶，以使血浆中的 FIB 转变为纤维蛋白，血浆凝固，而 TT 是测量纤维蛋白丝开始出现的时间。所以略有区别。

用 9 体积的因子稀释液稀释 1 体积的血浆样本，37 ℃下孵育一定时间后，加入经过温育的足量的凝血酶试剂触发凝血过程，使得纤维蛋白原快速转变为纤维蛋白，测定血液凝固所需要的时间，根据凝固时间对应定标曲线得到 Fg 浓度。

用于判断纤维蛋白原含量，降低见于纤维蛋白原减少症；增高可见于感染、炎症，纤维蛋白原也是一个急性时相反应蛋白，所以感染、炎症也可出现升高。

纠正试验

（注：纠正试验有两个，一个是 APTT 纠正试验，一个是 TT 的甲苯胺蓝纠正试验，蓝色凝血管采血量和抗凝剂时 9:1，血液过量会导致抗凝剂不足，引起血液凝固，血液不足会导致抗凝剂过量，因为引起结果假性延长。）

（1）APTT纠正试验

当 APTT 延长时，为更好的判断血友病的类型，可做进一步的纠正试验，APTT 纠正试验是向血浆患者中分别加入 1/4 量的正常新鲜血浆、硫酸钡吸附血浆、正常血清，之后再做 APTT。

因为正常新鲜血浆含有全部的凝血因子；硫酸钡吸附 9 因子；8 因子不稳定，正常血清不存在。可以得到如下结果：

❶ 正常血清不能纠正，正常新鲜血浆和硫酸钡吸附血浆均能纠正，说明该是 8 因子缺乏。

❷ 硫酸钡吸附血浆不能纠正，正常新鲜血浆和正常血清均能纠正，说明是 9 因子缺乏。

❸ 三者都不能纠正，说明是病理性循环抗凝物质。

解析：正常新鲜血浆含有全部的凝血因子；硫酸钡吸附 9 因子；8 因子不稳定，正常血清不存在。记忆：清吧（8）、酒杯（9 钡）。

（2）甲苯胺蓝纠正试验

当 TT 延长时，如怀疑是血液中存在肝素或类肝素样物质，可进一步使用甲苯胺蓝纠正试验。如能纠正，则提示血中存在肝素或类肝素物质。

PT （凝血酶原时间）：在体外模拟外源性凝血的全部条件，测定血浆凝固所需的时间，用以反应外源性凝血因子是否异常。（应有正常对照，超过对照3s为延长）

来自血液之外的组织因子TF暴露，激活Ⅶ，最终形成Ⅶa-TF- PL-Ca2+。

PT延长：遗传性 VII缺乏，遗传性共同途径因子I、II、V、X、缺乏，Vitk缺乏症，严重肝病，纤溶亢进（如DIC后期），循环中抗凝物质增加，如 SLE，

口服抗凝剂首选监测指标：PT延长2-3倍（即超过对照值的3倍）。

PT缩短：高凝状态。

INR（国际标准化比值）：INR是从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指数(ISI)推算出来的。

APTT（活化部分凝血活酶时间）：在体外模拟内源性凝血的全部条件，测定血浆凝固所需的时间，用以反映内源性凝血因子是否异常。（APTT：活化部分凝血活酶时间）。（>正常对照10s为延长。）

血管内皮细胞受损，内皮细胞下带负电荷的胶原暴露，激活Ⅻ→Ⅺ→Ⅸ，最终形成Ⅸa-Ⅷa-PL-Ca2+。

APTT延长：内源性途径的凝血因子缺陷（Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ ）：血友病A、B、C，共同途径凝血因子缺陷：如FV、FX、凝血酶原、纤维蛋白原，严重肝病，DIC，循环中抗凝物质增多。

普通肝素应用的首选监测指标，使APTT延长1.5-2.5倍。

APTT缩短：高凝状态（脑血栓、心梗、DIC高凝期）。

华法令导致导致PT的延长，肝素、低分子肝素导致APTT延长。

FIB （纤维蛋白原）：是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质。纤维蛋白是在凝血过程中，凝血酶切除血纤蛋白原中的血纤肽A和B而生成的单体蛋白质。

可以促进血小板的聚集，促进平滑肌和内皮细胞的生长、增殖和收缩，增加血液粘滞性和外周阻力，引起内皮细胞损伤，促进胶原和去氧核糖核酸合成，趋化单核/巨噬细胞向内膜下迁移，促进红细胞粘着和血栓形成。

FIB增高：导致血沉增快的最主要的血浆蛋白。FIB超过正常值上限是冠状动脉粥样硬化心脏病和脑血管病发病独立的危险因素之一。

FIB减低：肝功能受损的疾病、DIC、药物如雄激素等、遗传性异常FIB血症。

凝血酶原时间活动度（PT%）：相对于对照血浆凝血活性百分比。（70-130%）其含义及其来历1935年，Q u i c k发明凝血酶原时间(PT)测定之初，是以秒数报告的。后来为了能对PT进行“定量”，1942年他又采用了一种做标准曲线的方法，即将正常人的血浆用生理盐水作不同倍数的稀释，分别测定其PT。然后以PT秒数为纵坐标，以稀释血浆中血浆的实际含量(％) 为横坐标作图，绘制标准曲线。这样在测得病人血浆的P T秒数以后，就可以直接从图上查到患者的凝血酶原相当于健康人的百分之几。考虑到每批测定都要做标准曲线，十分麻烦。后来又在假定正常血浆PT为12 s的前提下，将上述曲线图简化为下列公式：凝血酶原活动度(％)=330/(PT-8.7) 70—120%。

例如，正常人血浆PT为12s，则凝血酶原活动度=330/(12-8.7)=330/3.3=100。因此，只要正常对照在12s，就不必每次测定都绘制标准曲线，日常使用十分方便。这种百分比，能够给临床医生一个鲜明的印象，即病人的凝血酶原活力，(即活性，旧称活动度)大概是正常的百分之几，所以临床医生十分乐意采用。

NO.3 凝血因子盘点

（1）12 因子、11 因子虽然是作为内源凝血途径的起始因子，缺乏时 APTT 出现明显延长，但是其对纤溶系统的激活似乎起着更为重要的作用，缺乏不一定会引起出血性疾病，反而引起血栓性疾病。

（2）外源凝血途径是体内更为重要凝血途径，因为3-7 复合物不仅可以激活 10 因子，还可以激活 9 因子，触发内源凝血途径。

（3）对凝血酶敏感的凝血因子，1-5-8-13（记忆：5 + 8 = 13，1 就是纤维蛋白原，自然需要凝血酶的催化，所以肯定敏感）

（4）接触凝血因子：12-11-PK-HMWK，记住 12 和 11 即可，另外两个都没有数字代码，还是比较难混淆的。

NO.4 凝血七项

血浆凝血酶原时间（PT）
活化部分凝血活酶时间（APTT）
凝血酶时间（TT）
纤维蛋白原（FIB）
纤维蛋白（原）降解产物（FDP）
D－二聚体（D-Dimer）
抗凝血酶 Ⅲ(AT-Ⅲ)

血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）

正常参考值：10-14 秒，建议建立各个实验室的参考范围。

临床应用：凝血酶原时间是检查外源性凝血因子的一种过筛试验，是用来证实先天性或获得性纤维蛋白原、凝血酶原、和凝血因子 Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ 的缺陷或抑制物的存在，同时用于监测口服抗凝剂的用量，是监测口服抗凝剂的首选指标。还可作为肝脏合成蛋白质功能的检测。

PTA＜40% 提示肝细胞有大片坏死，凝血因子合成减少。如肝衰早期 30%＜PTA＜40%；中期 20%＜ PTA＜30%；晚期 PTA＜20%。

在缺乏血小板的血浆中加入过量的组织凝血活酶和钙离子，凝血酶原转化为凝血酶，导致血浆凝固所需的时间。PT是反映血浆中凝血因子 Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ 活性的指标。

延长：>3 秒有临床意义。

1、广泛而严重的肝脏实质性损伤，如急性重症肝炎及肝硬化，主要由于凝血酶原及有关各凝血因子生成障碍。

2、先天性外源凝血因子 Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅹ 减少，纤维蛋白原（Fg）缺乏（<0.5g/L）、无纤维蛋白原（Fg）血症、异常纤维蛋白原（Fg）血症、新生儿自然出血症。

3、获得性凝血因子缺乏，合成 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 因子均需 VitK，当 VitK 生成减少而致凝血酶原时间延长。如：急性 DIC 消耗性低凝期、原发性纤溶亢进、阻塞性黄疸、维生素 K 缺乏。

4、血循环中有抗凝物质存在：如服用口服抗凝剂、肝素、FDP 和香豆素等抗凝剂，循环抗凝物质增多。

5、DIC（弥散性血管内凝血），因广泛微血管血栓而消耗大量凝血因子。

缩短： 1、DIC 早期的高凝状态

2、血液呈高凝状态，血栓栓塞性疾病和其它血栓前状态（凝血因子和血小板活性增高及血管损伤等）

3、口服避孕药

4、先天性凝血因子 V 增多

国际标准化比值INR（international normalized ratio）

是患者凝血酶原时间（PT）与正常对照凝血酶原时间之比的ISI次方（ISI：国际敏感度指数，试剂出厂时由厂家标定），是可以校正凝血活酶试剂差异对凝血酶原时间测值进行标准化报告的方法。同一份标本在不同的实验室，用不同的ISI试剂检测，测的INR值相同，这样使测得结果具有可比性。

INR 正常参考值范围为 0.8-1.5。

抗凝治疗监控：口服抗凝剂「法华林」，用药维持范围 2.0-4.0。

活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplatin time，APTT）

正常参考值：20-40 秒。建议建立各个实验室的参考范围。

临床应用：活化部分凝血活酶时间（APTT）是检查内源性凝血因子的一种过筛试验，是用来证实先天性或获得性凝血因子 Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ 的缺陷或是否存在它们相应的抑制物，同时，APTT 也可用来凝血因子 Ⅻ、激肽释放酶原和高分子量激肽释放酶原是否缺乏，反映血浆中凝血因子 Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ 水平，由于 APTT 的高度敏感性和肝素的作用途径主要是内源性凝血途径，所以 APTT 成为监测普通肝素首选指标，前后之比 1.5-2.5 为佳。

是通过体外标准时间内以接触因子激活物激活凝血因子Ⅻ（如白陶土、鞣酸等），以部分凝血活酶（脑磷脂）替代PF3，加入Ca2+后观察血浆凝固所需的时间。

延长：>10 秒有临床意义。

1、凝血因子 Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ 缺乏症

2、血友病甲（Ⅷ）、血友病乙（Ⅸ）、血友病丙（Ⅺ）、部分血管性假血友病（vWF）患者

3、严重的凝血酶原（凝血因子 Ⅱ）及凝血因子 V 、X 减少和纤维蛋白原缺乏：肝脏疾病、阻塞性黄疽、新生儿出血症。肠道灭菌综合征、吸收不良综合征、口服抗凝剂及低（无）纤维蛋白血症等；

4、血循环中有抗凝药物存在：如肝素、抗凝因子 Ⅷ 或因子 Ⅸ 抗体等；

5、系统性红斑狼疮及一些免疫性疾病。

6、纤维蛋白原降解产物增多。

7、DIC。

缩短：

1、凝血因子 Ⅷ、Ⅹ 活性增高

2、血小板增多症

3、高凝状态：如促凝物质进人血液及凝血因子的活性增高等情况；DIC 高凝期、不稳定性心绞痛、脑血管病变、糖尿病血管病变、脑梗塞、

4、妊娠高血压综合症和肾病综合症，静脉穿刺不顺利混入组织液。

5、血栓前状态和血栓性疾病：如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管病变、糖尿病伴血管病变、肺梗死、深静脉

血栓形成；

监控：肝素抗凝治疗中 APTT 的预算期为正常值的 1.5-2.5 倍。

小贴士
与 PT 结果缩短相比，APTT 缩短的几率要高出很多，但只有少数是因为因子 VIII 或因子 XII 的活性特别高，存在高凝状态，其余多是技术上的原因。如分离血浆时血小板去除不彻底，标本采集不当等；
因 APTT 对肝素的敏感性高，目前已广泛用于普通肝素的抗凝治疗监测中，但对于低分子肝素的检测，APTT 不敏感；
APTT 和 PT 的同时检测是凝血因子缺陷的主要筛查试验。对因子 VIII、IX、XI 明显缺陷患者 APTT 延长，但对于轻型或亚临床型（因子活性约正常人的 20%-40%）患者，APTT 可延长不明显或不延长。

凝血酶时间（thrombin time，TT）

TT 主要反映共同途径是否存在异常的抗凝现象，反映的是体内抗凝物质，所以它的延长说明纤溶亢进，测定的是加入标准化凝血酶后纤维蛋白的形成时间，所以在低（无）纤维蛋白原血症、DIC 以及类肝素物质存在时（如肝素治疗，SLE 和肝脏疾病等）可出现延长。

在受检血浆中加入“标准化”凝血酶溶液，测定开始出现纤维蛋白丝所需的时间。

参考值：11-14 秒。

临床应用：TT 是反映血浆内纤维蛋白原水平及血浆中肝素样物质的多少。前者增多和后者减少时 TT 缩短，否则延长。可用于肝素用量的检测。

延长：>3 秒有临床意义。

1、纤维增多或肝素、类肝素抗凝物质存在（SLE、肝素、肾病）以及 AT-Ⅲ 活性显著提高

2、纤维蛋白（原）降解产物（FDPs）的增加（如 DIC 纤溶亢进期）

3、纤维蛋白原减少

4、纤维蛋白原机能障碍

5、纤维蛋白原分子异常

6、尿毒症

7、异常血红蛋白血症

缩短：

1、高纤维蛋白血症

2、离子存在时或标本有微小凝结块及 PH 呈酸性

监控：可用于粗略检测肝素抗凝治疗

纤维蛋白原（fibrinogen，FIB，FBG）

正常参考值：2—4g/L。

临床应用：纤维蛋白原即凝血因子 Ⅰ，是凝血过程中的主要蛋白质。

在受检血浆中加入一定量凝血酶，后者使血浆中的纤维蛋白原转变为纤维蛋白，通过比浊原理计算纤维蛋白原的含量。

FIB 增高除了生理情况下的应激反应和妊娠晚期外，主要出现在急性感染、烧伤、动脉粥样硬化、急性心肌梗死后、自身免疫性疾病、多发性骨髓瘤、糖尿病、妊高症、急性肾炎、尿毒症、急性肺结核、癌症、亚急性细菌性心内膜炎、肺炎、胆囊炎、心包炎、败血症、肾病综合症等。

FIB 减少主要见于 DIC消耗性低凝溶解期、原发性纤溶亢进、先天性纤维蛋白原异常、重症肝炎、矸硬化和溶栓治疗时。

增加：

1、机体感染；毒血症、肝炎、轻度肝炎、胆囊炎及长期局部炎症。

2、无菌性炎症：糖尿病、肾病综合症、尿毒症、风湿热、恶性肿瘤、风湿关节炎。

3、糖尿病酸中毒。

4、心血管疾病：动脉硬化症、脑血栓、血栓静脉炎、心肌梗塞、放射治疗。

5、妇女经期、妊娠晚期、妊高症及剧烈运动后。

6、放疗后，灼伤，休克，外科大手术后，恶性肿瘤等。

减少：

1、肝脏疾病：慢性肝炎、肝硬化、急性肝萎缩。

2、砷、氯仿、四氯化碳中毒均可使纤维蛋白原减少。

3、DIC：因纤维蛋白原消耗及继发性纤溶活性亢进纤维蛋白原呈进行性下降。

4、原发性纤维蛋白原缺乏症。

5、原发性纤溶活性亢进。

6、恶性贫血及肺、甲状腺、子宫、前列腺手术。监控：溶栓治疗的监控范围：1.2g/L-1.5g/L，1.2g/L 时引起病人出血。

纤维蛋白（原）降解产物（fibrinogen degradation products，FDP）

正常参考值：0-5mg/L（0-5ug/ml）

在凝血过程中，纤维蛋白原在被凝血酶水解后，相继释放出纤维蛋白肽（FPA）A 和肽 B（FPB），剩余的可溶性纤维蛋白单体（SFM），形成可溶性纤维蛋白单体聚合物，经凝血因子 XIIIa 和钙离子的作用后，形成不溶性稳定的纤维蛋白，继而血液凝固。其过程是在经过一系列交联后完成，此后所形成的纤维蛋白性质稳定，一般不再溶解，即真正意义上的血栓。但可被纤维酶所降解，纤溶酶对纤维蛋白的降解产生多种复合物，这种多种复合物总和称为纤维蛋白（原）降解产物（FDP）。它是原发性纤溶亢进的标志物。

FDP增高见于原发性或继发性纤溶、溶栓治疗、尿毒症等。

D－二聚体（D-Dimer）

正常参考值（日本 Sysmex 系列血凝仪）：0-0.55mg/L FEU（60 岁以下人群）。随年龄增高，D-二聚体有增高趋势，一般每增长十岁，D－二聚体增加 0.1mg/L。D－二聚体有超过 30 种检测方法和 20 多种单抗被使用，目前尚无统一的国际标准，不同厂商的正常参考范围可能不同。报告方式有 FEU（纤维蛋白原当量）和 DDU（D-Dimer）, FEU 是将 D-二聚体的量用降解前纤维蛋白原分子的量来表达，用 FEU 表达的 D-二聚体的量相当于用 DDU 表达的 1.7倍。

纤维蛋白（原）降解产物中有一种片段称为 D-二聚体，它是交联后纤维蛋白被纤溶酶降解的特异标志物之一，是确定体内有无血栓形成及继发性纤溶的指标。D— 二聚体的含量变化可作为体内高凝状态和纤溶亢进的标志。

D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子 XIII 交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。

血浆 D-二聚体测定是了解继发性纤维蛋白溶解功能的一个试验，主要反映纤维蛋白溶解功能。

D-二聚体是交联纤维蛋白的特异性降解产物，只有在血栓形成后才会在血浆中增高，所以它是诊断血栓形成的重要分子标志物。

需要注意，只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，D-二聚体就会升高。心肌梗死、脑梗死、肺栓塞、静脉血栓形成、手术、肿瘤、弥漫性血管内凝血继发性纤溶亢进、感染及组织坏死等均可导致 D-二聚体升高。

D-D是交联纤维蛋白降解产物之一，是继发性纤溶的标志，正常为阴性，阳性是诊断DIC、肺栓塞等的辅助条件。

纤维蛋白原（FIB）减少见于原发性纤溶亢进，D-二聚体测定是了解继发性纤维蛋白溶解功能的一个试验。

具体临床应用如下：

1、排除肺栓塞（PE）

诊断 PE 的金标准是肺血管造影，但其具有侵袭性。1999年欧洲心脏病学会急性肺动脉栓塞诊断和治疗指南中，推荐使用 D-二聚体检测作为急诊室肺栓塞诊断的筛选指标。大量研究表明，定量检测 D-二聚体对 PE 的敏感性和阴性预期值均为 100%，当 D-二聚体检测值 < 0.55mg/L 时，可排除 PE。

2、弥漫性血管内凝血（DIC）

被认为是目前诊断 DIC 最有价值的指标之一。D-二聚体含量与患者机体的纤溶状况呈正相关，D-二聚体含量随病程的进展而逐渐增高，经有效治疗后，D-二聚体含量逐渐降低。若 D-二聚体含量 > 0.5mg/L，对 DIC 高危患者有极高的预报价值。

3、深静脉血栓（DVT）的筛查

DVT 单凭临床症状不能完全确诊，必须依赖静脉造影术，但静脉造影属有创伤性检查。因此，有效筛选试验显得尤为重要。D-二聚体检测是 DVT 筛选的有效手段。静脉造影确诊为 DVT 的病人 D-二聚体含量均升高。所以，临床上怀疑 DVT 的病人如果 D-二聚体含量正常，可完全排除 DVT 的诊断，从而避免静脉造影对病人带来的痛苦和危害。

4、脑梗死诊断及预后判断中的价值

目前，对脑梗死患者的诊断和疗效的观察，头颅CT是最重要的手段，但多数患者发病24h内CT变化不显示密度变化。发病后2～3周，脑梗死区处于吸收期，由于水肿消失和吞噬细胞的侵润，病灶与脑组织密度相等，从而导致CT上见不到病灶。反复CT检查，加重患者负担，延误时间。近年报道 D-二聚体检测可填补这一缺憾。在脑梗死急性期，D-二聚体水平与正常对照组差异有统计学意义。恢复期 D-二聚体水平较急性期下降，提示预后良好；较急性期上升者，预后不良。脑梗死患者早期溶栓治疗，溶栓后 1h 血浆 D-二聚体水平急剧升高至峰值，维持 6h，24h 后基本恢复至溶栓前水平，48h 后明显下降，基本恢复正常，与溶栓前比较有显著性差异。脑梗死急性期溶栓治疗中，随着血栓溶解，D-二聚体含量急剧上升，当血栓完全溶解，血管再通后，D-二聚体含量迅速下降。如果持续较高水平不降，提示血栓未完全溶解或有继发性血栓形成。

5、溶栓的监测及评估

血栓发生后，及时给预溶栓治疗，使血流复通，阻止病情恶化，及早解除病人痛苦，更快缓解症状而痊愈，但溶栓是一种很危险很急切的治疗方法，而给药的浓度又关系到治疗的效果及病人的安危。因此药物的用法、用量是至关重要的。D-二聚体作为血凝块被降解的特异性物质，它随着血栓被溶解，其血浆含量会不断增加。D-二聚体的升高，可特异的指示体内有血栓形成或溶栓治疗有效。因此，在溶栓的过程中，D-二聚体含量先升高，而后又降低，说明溶栓已达疗效；若升高后维持在一个高水平，则提示用药量不足。所以，D 二聚体的变化有助于溶栓疗效的观察，指导用药的浓度。

凝血时间（CT）与出血时间（BT）

CT 是指血液离开血管，在体外发生凝固的时间。它与 BT 不同，主要是测定内源性凝血途径中各种凝血因子是否缺乏、功能是否正常，或者是否有抗凝物质增多；而 BT 为一定条件下，人为刺破皮肤毛细血管后，从血液自然流出到自然停止所需的时间。其受血小板的数量和质量、毛细血管结构和功能以及血小板与毛细血管之间相互作用的影响，而受血液凝血因子含量及活性作用影响较小。

CT 延长

1）先天性凝血因子缺乏：如各型血友病；

2）获得性（后天性）凝血因子缺乏，如重症肝病、维生素 K 缺乏等；

3）纤溶蛋白溶解活力增强：如继发性、原发性纤维蛋白溶解功能亢进等；

4）血液循环中有抗凝物质：如有抗因子 Ⅷ 或因子 Ⅸ 抗体、DIC 早期肝素治疗时等。

CT缩短 1）高凝状态：如促凝物质进入血液及凝血因子的活性增高等情况； 2）血栓性疾病：如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管病变、糖尿病伴血管病变、肺梗死、深静脉血栓形成、妊娠高血压综合征和肾病综合征等。

抗凝血酶 Ⅲ(AT-Ⅲ)

正常参考值 (活性)：80%-120%

1、遗传性 ATⅢ 缺乏可分两型:

（1）CRM – 型：即抗原与活性均下降。（2）CRM + 型：抗原正常，活性下降。

2、获得性 ATⅢ 缺乏：

（1）ATⅢ 合成降低，见于肝脏疾病、肝功能障碍、主要见于肝硬化、重症肝炎、肝癌晚期、常与疾病严重度相关，可伴发血栓形成。

（2）ATⅢ 丢失增加：见于肾病综合症。

（3）ATⅢ 消耗增加，见于血栓前期和血栓性疾病，如心绞痛、心肌梗塞、脑血管疾病、DIC 高凝期、外科手术后、口服避孕药、深部静脉血栓形成、肺埂塞、妊高症等。

（4）ATⅢ 水平增高：表明血液抗凝活性增强，见于血友病甲和血友病乙、口服抗凝药物、使用黄体酮类药物等。

抗凝血酶 Ⅲ（ATⅢ）是作为血液中活性凝血因子的最重要的阻碍因子，它控制着血液的凝固和纤维蛋白的溶解。其血液中 ATⅢ 的水平根据各种疾病、症状而变化，在弥散性血管内凝血 (DIC)、肝疾患、肾病综合症等降低。血液中的 ATⅢ 水平降低可能会导致肝素治疗效果无法呈现。因此，掌握 ATⅢ 的活性作为对于此类疾病的监测、病态分析、预后判定以及肝素治疗的指标具有重要意义。

注意事项

标本的采集、制备、保存等注意事项：

1、采血：防止组织损伤，避免外源因子进入、尽快送检、避免从输液管取血，以防稀释，用药、抽血时的压力、时间长短会影响局部血液的浓缩，可影响血小板释放和某些凝血因子的活性。

2、收集管要求：塑料管或聚乙烯试管。

3、抗凝剂选择：推荐用 3.8% 的枸橼酸钠，能有效阻止 Ⅴ 和 Ⅷ 降解、抗凝剂与血液的比例为 1:9。

4、血浆的保存：取血后应立即做或血浆放冰箱 (2-8℃)，塑料试管影响最小。

NO.5 凝血指标解读

1、PT延长，APTT正常或轻度延长

1、外源性凝血因子（Ⅶ因子）缺乏，PT能够被纠正实验纠正。

2、体内存在外源性凝血因子抑制物，最常见为Ⅶ因子抑制物

3、服用香豆素类药物，如华法林。香豆素类是维生素K拮抗剂，影响维生素K依赖性凝血因子（Ⅱ因子、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子）合成，而Ⅶ因子是其中半衰期最短的凝血因子，故外源性凝血途径最早受到影响，PT最早出现延长。

4、从上一条中看出，凡是影响体内维生素K含量的因素都有可能引起PT 延长。①肝胆疾病，②胃肠道疾病，③头孢类抗生素大量使用，④鼠药中毒，原理与华法林作用相似。

2、APTT延长，PT正常或轻度延长

1、内源性凝血因子（Ⅷ因子、Ⅸ因子、Ⅺ因子、Ⅻ因子）缺乏，APTT能够被纠正试验纠正。缺乏Ⅷ因子为血友病A，缺乏Ⅸ因子为血友病B，缺乏Ⅺ因子为血友病C。值得注意的是Ⅻ因子缺乏虽然会引起APTT延长，但是不会有临床出血表现。

2、体内存在内源性凝血因子抑制物，最常见为Ⅷ因子抑制物（获得性血友病A），APTT不能够被纠正试验纠正。

3、体内有狼疮抗凝物（LA），APTT不能够被纠正试验纠正。

4、体内有肝素或类肝素样物质，TT可伴有延长，但TT延长不如APTT延长明显，PT试剂中常含肝素抑制剂，故PT常不受小剂量肝素影响。APTT不能够被纠正试验纠正。肝素能被鱼精蛋白中和，故鱼精蛋白中和试验阳性。

5、血管性假血友病因子（vWF）缺少（血管性血友病A）,vWF主要与Ⅷ因子结合而发挥作用，当vWF缺乏时，影响Ⅷ因子的活性，导致APTT延长。

6、当患者HCT太高，采血管内抗凝剂过量，血液抗凝过度，引起凝血时间延长，APTT最先受到影响。解决办法是依据公式：抗凝剂量（ml）=0.00185*【100-HCT（%）】*全血量，调整枸橼酸纳抗凝剂用量或者采血量，重新采血送检。

3、PT延长，APTT延长，TT正常

1、共同途径凝血因子（Ⅱ因子、Ⅴ因子、Ⅹ因子）缺乏，PT和APTT均能够被纠正试验纠正。

2、体内存在共同途径凝血因子（Ⅱ因子、Ⅴ因子、Ⅹ因子）抑制物，PT和APTT均不能够被纠正试验纠正。

3、内、外源性凝血因子同时缺乏，如严重肝病、DIC等。

4、严重的维生素K缺乏，如胃肠道肿瘤、鼠药中毒等，PT延长较APTT延长明显。

5、体内存在大量肝素或肝素样物质，APTT延长较PT延长明显。

4、TT延长，APTT正常或轻度延长

1、低纤维蛋白原血症或异常纤维蛋白原血症，纤维蛋白原含量减低或功能异常。

2、体内有肝素或类肝素样物质，鱼精蛋白可纠正。

3、服用了新型抗凝药——直接凝血酶抑制剂，如达比加群酯。服用达比加群酯后，即使小剂量，TT也会出现明显延长，故不能用TT监测达比加群酯效果。直接凝血酶抑制药物，安全性高，也不需要常规监测。

5、纤维蛋白原低

Fib降低会引起PT、APTT和TT延长，而TT最容易受影响。

1、纤维蛋白原消耗增多

①原发性纤溶亢进，如溶栓状态

②继发性纤溶亢进，如DIC

③使用蛇毒血凝酶类止血药物，如邦亭。

2、纤维蛋白原生成减少

①严重肝病

②药物的影响，如左旋门冬酰胺酶等

③先天性低纤维蛋白原血症

④先天性异常纤维蛋白原血症，可用PT衍算法测得Fib的量。

6、APTT和PT缩短

1、标本早凝，应观察凝固反应曲线，检查标本状态，一旦发现标本早凝，应重新采血。

2、患者严重贫血或大量输液，使HCT过低，会使抗凝剂相对不足，造成定量的抗凝剂抗凝不足，应依据公式：抗凝剂量(ml)= 0.00185*(100-HCT(%))全血量，调整枸橼酸纳抗凝剂用量或者采血量，重新采血送检。

3、患者处于高凝状态，如肾病综合征、恶性肿瘤等。

抗凝血酶III （AT-Ⅲ）的临床意义

抗凝血酶III(AT-Ⅲ)、蛋白C(PC)和蛋白S(PS)是人体内重要的生理性抗凝蛋白，参与维持体内凝血与抗凝系统的动态平衡。其中，抗凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，主要作用于凝血酶和因子Xa而发挥其抗凝活性，亦会被肝素作用将其灭活作用增强数千倍；蛋白C(PC)在被激活形成活化蛋白C(APC)后可灭活血浆中的凝血因子Va和Ⅷa，蛋白S(PS)是其重要的辅因子。AT-Ⅲ是人体抗凝系统的主要因子之一，约占抗凝系统总活性的70％。

AT-Ⅲ的临床应用

1. 易栓症筛查指标

AT-Ⅲ属于丝氨酸蛋白酶抑制物家族，是体内主要的凝血系统抑制物，其反应中心环与靶蛋白酶的丝氨酸活性位点形成稳定的复合物而发挥蛋白酶抑制物的活性，对丝氨酸蛋白酶如：FⅡa(凝血酶原)，FⅨa，FXa，FⅪa，FⅫa等有抑制作用，当体内AT-Ⅲ活性减低时，会容易形成血栓，分为遗传性AT-Ⅲ缺陷和获得性AT-Ⅲ缺陷。

1.1 遗传性AT-Ⅲ缺陷

遗传学AT-Ⅲ缺陷主要表现为静脉血栓（VTE）形成，是中国VTE患者最常见的遗传性危险因素，1965年Egeherg发现第1例遗传性抗凝血酶缺陷症患者，家族为常染色体显性遗传。本症在人群中发生率为0.02％，在首次深静脉血栓形成患者中为1％～8％；遗传性AT-Ⅲ缺陷症分2型：Ⅰ型主要表现为AT-Ⅲ抗原(AT-Ⅲ：Ag)和活性(AT-Ⅲ：A)的同步减少，Ⅱ型是由于AT-Ⅲ结构异常所致。Ⅱ型AT-Ⅲ缺陷症又根据AT-Ⅲ蛋白变异部位的不同而分为Rs(反应位点变异)、HBS(肝素结合位点变异)和PE(多重变异)等3个亚型。纯合子Ⅰ型AT-Ⅲ缺陷症患者往往不能存活。绝大多数纯合子Ⅱ型AT-Ⅲ缺陷症患者在幼年时期就发生VTE，近一半患者甚至在出生后6个月内就有VTE症状，需要长期抗凝药物治疗，给患儿身心带来极大的损害，杂合子Ⅱ型AT-Ⅲ缺陷症患者的病情相对较轻。

1.2 获得性AT-Ⅲ缺陷

获得性AT-Ⅲ缺陷有多种原因：

合成障碍： 严重的肝脏疾病等

消耗过度： DIC、VTE等

丢失过多： 肾病综合征等

血液透析是目前治疗慢性肾功能不全尿毒症期的常用替代疗法, 血透时需用肝素抗凝。血透患者长期持续肝素治疗后血浆中AT-Ⅲ消耗增多，导致AT-Ⅲ活性下降, 肝素敏感性下降。尿毒症患者的抗凝功能减弱。

2. 临床肝素治疗监测

AT-Ⅲ通过与肝素相作用发挥强大的抗凝和抗血栓形成作用，在肝素存在情况下，其灭活作用增强1000-2000倍。这种增强作用有赖于肝素黏多糖链内的一种特殊的戊糖，与之结合可使AT-Ⅲ分子构象改变。构象改变后AT-Ⅲ对F Ⅸa和FⅩa的抑制作用增强300倍，但对凝血酶的活性几乎没有影响。

当AT-Ⅲ活性降低时，肝素的抗凝活性明显降低或失去活性，所以在肝素的治疗监测中，须了解AT-Ⅲ的水平，以防不必要的大剂量的肝素治疗，及治疗无效。

AT-Ⅲ活性为70%时，肝素作用约降低65%。

AT-Ⅲ活性为50%时，肝素作用只有原来的1/5，应考虑补充。

AT-ⅢAT-Ⅲ活性低于30%时，肝素作用基本无效。

常规凝血四项是体内凝血因子水平正常与否的综合体现，仅能用于出血性疾病的筛查。对于高凝状态病人的筛查，常规四项往往是正常的，如果结合AT-Ⅲ检测，一旦四项正常，而AT-Ⅲ降低，这样的病人发生血栓的风险就会加大，尤其是加上手术创伤等其它刺激因素，风险进一步加大，最终可导致血栓发生，需要临床医生及早发现并预防处理。在日常检测中，AT-Ⅲ可以用于易栓症人群的筛查，早期避免血栓问题出现；在临床治疗方面，AT-Ⅲ可以即时提示临床肝素用药是否有效，便于临床用药判断；AT-Ⅲ还可以用于判断一些肝脏、肾脏、DIC等病症的严重情况，为临床提供了很多有益的信息。

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本文作者：Fermi
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