肝素和低分子量肝素
肝素、低分子肝素、磺达肝癸之间的不同
普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸，是临床常用的抗凝血药物，主要用于防治血栓形成或栓塞性疾病，如心肌梗死、深静脉血栓、肺栓塞等。这三种抗凝血药物，究竟有何区别呢？
来源不同
肝素
又名普通肝素，是从猪肠粘膜或牛肺中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖。普通肝素是一种混合物，分子量范围为 3000~30000 KD，平均分子量约为 15000 KD。
低分子肝素
包括依诺肝素、达肝素、那屈肝素、贝米肝素等，是普通肝素裂解后的硫酸氨基葡聚糖片断。低分子肝素也是一种混合物，平均分子量范围 3000~5000 KD。
磺达肝素
又名磺达肝癸，是纯化学合成的戊聚糖甲基衍生物（肝素、低分子肝素的活性片段），分子量 1700 KD。
钙盐和钠盐， 有微小的差别：
普通肝素、低分子肝素，有钠盐和钙盐两种形式。皮下注射时，钙盐的抗凝活性要低于钠盐，但不影响临床效果；钙盐较少出现皮肤瘀斑，但其它出血症状无明显差别。
抗凝作用不同
抗凝血酶 皿，是血浆中一种抗凝血酶，可抑制活化的凝血因子 Xa、凝血因子 Ⅱa（凝血酶）、凝血因子 XIa 等。
普通肝素、低分子肝素、磺达肝素，与抗凝血酶皿结合后，可增加抗凝血酶皿与凝血因子Xa的亲和力，发挥抗凝血因子 Xa 作用。
但是，只有分子量较大的肝素（分子量>5400 KD），才能与抗凝血酶 皿、凝血因子 Ⅱa 同时结合，发挥抗凝血因子 Ⅱa 作用。
抗凝血因子 Ⅱa 作用：普通肝素>低分子肝素，磺达肝素无抗凝血因子 Ⅱa 作用。
另外，普通肝素尚能促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），t-PA 可激活纤溶系统，降解纤维蛋白。
药代动力学不同
肝素、低分子肝素、磺达肝素均可静脉、皮下注射给药，禁止肌肉注射。
肝素静脉滴注起效迅速，皮下注射的生物利用度仅用 30%；低分子肝素、磺达肝素皮下注射，吸收均匀，生物利用度 ≥ 90%。
大多数情况下，皮下注射低分子肝素、磺达肝素，可以代替肝素的持续静脉滴注。
肝素可被网状内皮细胞系统清除和降解，少量肝素经肾脏排泄。低分子肝素和磺达肝素主要通过肾脏排泄，肾脏功能不全的患者可能发生蓄积，导致出血。
肝素血浆半衰期较短，约为1~2小时；低分子肝素的血浆半衰期较长，约为5~7小时；磺达肝素的血浆半衰期最长，约为17~21小时。
副作用不同
与肝素比较，低分子肝素、横达肝素的出血发生率较低。使用肝素时，特别是静脉滴注给药，需要监测活化部分凝血酶时间（APTT）。
鱼精蛋白只能与分子量较大的肝素结合。鱼精蛋白可完全消除肝素的抗凝作用（1 mg 硫酸鱼精蛋白可中和 100 U 肝素），可部分消除低分子肝素的抗凝作用，对磺达肝素的抗凝作用无影响。
肝素可引起致命血小板减少症，应进行血小板计数监控；低分子肝素引起血小板减少症的发生率较低，但也应进行血小板计数监控；对于肝素引起血小板减少症的患者，可用磺达肝素替代。
肝素可抑制肾上腺醛固酮合成，偶尔可引起高血钾；肝素和低分子肝素可引起轻度的转氨酶升高。
大剂量或长期使用肝素，偶尔会引起骨质疏松和自发性脊椎骨折；与肝素相比，低分子肝素和确达肝素很少引起骨质疏松。
临床应用不同
肝素、低分子肝素、磺达肝素，均可用于预防和治疗静脉栓塞和肺动脉栓塞， 并用于不稳定性绞痛和心肌梗塞患者。
肝素和低分子肝素，还可用于支架置入或冠状动脉球囊形成术来预防栓塞。但是，磺达肝素不能单独用于这种置入治疗，因为磺达肝素可增加导管内血栓风险。
肝素，在急性心梗抗凝治疗中起着重要作用。然而，临床肝素类药物种类繁多，治疗过程中究竟该如何选择？
凝血酶（凝血因子 Ⅱa）在心肌梗死（STEMI）血栓形成过程中起到了核心作用。
普通肝素对凝血酶具有很强的抑制作用，能够快速、有效地阻断凝血瀑布，防止梗死面积扩大。因此普通肝素是 STEMI 溶栓或 PCI 前最关键的基础性治疗。
肝素：PCI 术中使用肝素可根据体重计算，用量为 70～100 IU/kg（在联用 GpⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂时为 50～70 IU/kg）静脉注射。PCI 结束后，一般停止使用肝素（特殊情况除外）。
低分子肝素：一般患者可单次给予依诺肝素0.5 mg/kg，静脉注射。
磺达肝癸钠：不推荐磺达肝癸钠作为择期 PCI 中单药抗凝使用。
下面是肝素类药物在NSTEMI 中的用法用量、注意事项。
普通肝素
作用靶点： 平均分子量约为 15000 D，具有相似的抗 Xa 和 IIa 凝血因子的活性。
用法用量：
• 深部皮下注射： 首次 5000～10000 单位，以后每 8 小时 8000～10000 单位或每 12 小时 15000～20000 单位。每 24 小时总量约 30000～40000 单位，一般均能达到满意的效果；
• 静脉注射： 首次 5000～10000 单位之后，按体重每 4 小时 100 单位/kg，用氯化钠注射液稀释后应用；
• 静脉滴注： 每日 20000～40000 单位，加至氯化钠注射液 1000 mL 中持续滴注。滴注前可先静脉注射 5000 单位作为初始剂量；
• 预防性治疗： 高危血栓形成患者，大多是用于腹部手术之后，以防止深静脉血栓。在外科手术前 2 小时先给 5000 单位肝素皮下注射，但麻醉方式应避免硬膜外麻醉，然后每隔 8～12 小时 5000 单位，共约 7 日。
注意事项：应用时需监测凝血时间与活化部分凝血活酶时间 APTT（约为正常值 32～43 秒的 1～2 倍），同时也需监测血小板，预防肝素引起的血小板减少症（HIT），肝素过量时使用鱼精蛋白解救。
低分子量肝素
作用靶点： 平均分子量 4000～5000 D，抗凝血 Xa 因子作用大于抗 IIa 因子。
用法用量：
根据体重给药，建议 100 IU/kg/次，皮下注射每日 1～2 次。
注意事项：使用该药的最大优点是无需监测 APTT；对于有严重肾功能不全的患者在初始抗凝时使用普通肝素是更好的选择（肌酐清除率 < 30 mL/min），因为普通肝素不经肾脏代谢。
低分子量肝素与普通肝素比较
低分子量肝素是一种新型抗凝药，由普通肝素酶解或化学降解而得。与普通肝素相比，低分子量肝素的抗凝血因子 IIa 活性减弱，而抗凝血因子 Xa 活性增强，且抗 Xa/抗 IIa 活性比值增加至（2~4）: 1（普通肝素为 1 : 1），使其具有更强的抗血栓形成作用，且具有半衰期长、副反应少，生物利用度高及不需要常规监测凝血功能等优点。
项目 | 普通肝素 （UFH） | 低分子量肝素 （LMWH） |
来源 | 是自猪肠粘膜或牛肺中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖的钠盐或钙盐，是由不同分子量的糖链组成的混合物 | 是普通肝素通过化学或酶学的解聚得来的片段 |
分子量 | 3000~30000 Da 平均：12000~15000 Da | 1000~10000 Da 平均：4000~5000 Da |
作用机制 | 与 AT-III（抗凝血酶 III）结合，催化灭活凝血因子 II、IX、X、XI 和 XII； 抗 IIa/Xa 比值约为 1 : 1 | 与 AT-III 及其复合物结合，可使 II、X 因子失去活性； 抗 IIa/抗 Xa 活性比值在 1 : 2~1 : 4 |
安全性 | 个体差异大，治疗窗窄 | 可预期，治疗窗宽广 |
监测 | 需监测 APTT | 一般不需要监测 |
生物利用度 | 30% | 90% |
血小板减少症发生率 | 偏高（1~3%） | 较低（0.1%） |
副作用 | 肝素结合成骨细胞，释放因子激活破骨细胞导致骨密度降低； 出血、血小板减少； 过敏反应等 | 较少 |
出血风险及解救 | 偏高，可用鱼精蛋白对抗 | 较低，鱼精蛋白仅部分对抗 |
疗效 | ++ | ++ |
清除 | 内皮/吞噬 | 肾脏（肾功能不全者慎用） |
用药途径 | 皮下、静脉 | 皮下 |
剂量调整 | 治疗剂量的肝素抗凝反应为非线性，抗凝强度和持续时间与剂量增加不成比例； 应使活化部分凝血酶时间 APTT 维持在正常值的 1.5~2.0 倍 | 依据体重调整 |
不同低分子量肝素比较
低分子量肝素目前在抗凝治疗中使用非常广泛，临床常用低分子量肝素钠和低分子量肝素钙。我国可使用的低分子量肝素钠包括达肝素钠、依诺肝素钠和低分子肝素钠，低分子量肝素钙包括那屈肝素钙和低分子肝素钙。
我国目前上市的低分子量肝素有两类制剂，一类是分子量范围较宽的低分子量肝素钠和低分子量肝素钙，另一类是分子量较明确的制剂，如依诺肝素钠、那屈肝素钙和达肝素钠等。现将分子量较为明确的依诺肝素钠、那屈肝素钙和达肝素钠进行分析比较。
不同低分子量肝素的药动学特点
项目 | 依诺肝素钠 | 那屈肝素钙 | 达肝素钠 |
平均分子量 | 3500~5500 Da | 4500 Da | 5000 Da |
抗因子 Xa/抗因子 IIa [1] | 4.1 | 3.5 | 2.4 |
生物利用度 | 皮下近 100% | 皮下近 100% | 皮下近 90% |
半衰期 | 单一给药 4 h 重复给药 7 h | 2.2~3.6 h | 静脉 2 h 皮下 3~4 h |
达峰时间 | 皮下 3～5 h | 皮下 3 h | 皮下 4 h |
主要代谢途径 | 肝（脱硫作用；解聚作用） | 肾 | 肾 |
低分子肝素平均分子量减少时，抗因子 Xa/抗因子 IIa 的比值增加，引起出血的风险可能会降低。因此，由于依诺肝素钠抗 Xa/IIa 比值较那屈肝素钙和达肝素钠大，其安全性较后二者更好，出血风险更小。
此外，依诺肝素钠主要经肝脏代谢，因此在肾小球滤过率 eGFR < 30 mL/（min·1.73 m2）的肾功能不全者中，虽然大多数低分子量肝素禁用，但仍可通过调整剂量来选择使用依诺肝素，使用剂量为 1 mg/kg、皮下注射，使用频率可以从 12 小时 1 次调整为 24 小时 1 次，但使用期间建议监测抗 Xa 因子活性。
依诺肝素钠、那屈肝素钙和达肝素钠的临床应用
1、依诺肝素钠
剂型：注射液 0.4 mL : 4000AXaIU；0.6 mL : 6000AXaIU
在特殊人群中使用时需注意：
（1）肾损伤时：轻中度肾功能不全时，应严密监测不良反应；严重肾功能不全时，推荐预防剂量为 2000 U/次、1 次/日，治疗剂量为 100 U/（kg·次），1 次/日。
（2）妊娠期女性：仅在必要时才使用。
2、那屈肝素钙
剂型：注射液 0.3 mL : 3075 IU/支；0.4 mL : 4100 IU/支
3、达肝素钠
剂型：注射液 0.2 mL : 2500IU；0.2 mL : 5000IU；0.3 mL : 7500IU
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