房颤抗凝药物的应用

房颤抗凝，一直是心血管科临床的热点话题，其治疗原则是治疗危险因素及合并疾病，预防血栓栓塞以及心室率控制和节律控制。无论是室率控制还是节律控制，必须高度关注患者的血栓栓塞风险，应根据卒中风险评估进行抗凝治疗。针对房颤患者，在用药方面该注意什么？

注重血栓栓塞和出血风险评估

瓣膜病心房颤动是栓塞的重要危险因素，包括中重度二尖瓣狭窄或机械瓣置换术，具有明确抗凝适应证，无需再进行栓塞风险评分。对非瓣膜病心房颤动，推荐使用CHA2DS2‐VASc积分评估患者栓塞风险。而在抗凝治疗开始前需评估出血风险，目前常用的是HAS‐BLED评分。

不同适应症，选择不同药物

抗凝药物的选择需根据相应的适应证、药物特征以及与患者相关的临床因素，同时也要考虑患者的意愿。抗凝药物包括维生素K拮抗剂和非维生素K拮抗口服抗凝药（NOAC）。

一、维生素K拮抗剂

维生素K拮抗剂华法林是抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa的合成，通过多个作用位点拮抗凝血，可降低30%~50%相关凝血因子的合成率。

尽管华法林的抗凝效果肯定，但治疗窗狭窄，不同个体的有效剂量差异较大，并易受其他药物的影响需常规监测抗凝效果，力求INR达到2.0~3.0。

1）华法林初始剂量及剂量调整

1、完成临床评估后，应尽快启动华法林治疗。不推荐给起始负荷量，建议初始剂量为1~3mg/d、1次/d。

2、稳定前应数天至每周监测1次，个体化调整剂量，可在2~4周达到抗凝目标范围。

3、根据INR结果的稳定性可延长监测INR时间，每4周监测1次。1次轻度升高或降低可不急于改变剂量，但应近期复查。

4、INR如确实不在目标范围，可升高或降低原剂量的10%~15%，建议根据每周剂量进行调整。调整剂量后应重复前面所述的监测频率，直到剂量再次稳定。

二、非维生素K拮抗口服抗凝药（NOAC）

NOAC包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯，直接Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班。NOAC受食物及药物影响较少，应用过程中无需常规监测凝血功能。

1）适应证及禁忌证

1、NOAC禁用于合并机械人工瓣膜或中、重度二尖瓣狭窄（通常是风湿性的）的心房颤动患者，这些患者的抗凝只能使用华法林。

2、尽管NOAC与华法林相比药物相互作用少，但仍需监测重要的药物相互作用，避免同时使用决奈达隆、利福平、HIV蛋白酶抑制剂、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、连翘和地塞米松等。

3、严重肝、肾功能不全患者不宜应用NOAC。用药过程中，需根据患者的肾功能情况定期复查肌酐清除率，正常者可每年测定1次，肌酐清除率<60ml/min 时，需加密监测。

4、有肾功能变化者应根据情况调整NOAC的种类和剂量。难以确定如何调整时应转诊至上级医院。从华法林转换为NOAC时，应在停用华法林且INR<2.0时启动NOAC。

2）抗凝治疗的初始剂量及剂量调整

使用NOAC前，应再次评估患者抗凝治疗的适应证和禁忌证，需检查血常规和肌酐（计算肌酐清除率），并据此选择药物的种类和剂量。

3）NOAC用药的监测

服用NOAC不需常规进行凝血指标的监测。没有一种常规凝血指标可准确反映NOAC的抗凝作用，更不能在疗效和安全性方面给予指导。

另外，NOAC的服药剂量和血药浓度有很好的线性关系，有较宽的治疗窗，也使监测的必要性大大减低。但在发生出血、栓塞、需要紧急手术或发生ACS等情况时，可以测定某些指标来判定体内抗凝药的情况，评估出血的风险，确定治疗方案。测定时要记录取血与患者前次服药的时间间隔。

三、抗凝出血并发症的治疗

抗凝治疗引起的出血，按严重程度分为轻微出血、中度出血和严重出血。

1、轻微出血指的是抗凝治疗相关的鼻衄、皮肤小瘀斑、轻微外伤后出血，可给予适度处理，无需停药，也可延迟用药。

2、中度出血指的是肉眼血尿、自发大片瘀斑、其他未危及生命的大出血。

3、严重出血具有生命危险，如颅内出血、严重消化道出血、腹膜后出血等导致血液动力学不稳定的出血。

此外，中度以上出血应停用抗凝药，病情允许的情况下，建立静脉通道并做初步处理（补液、保证血液动力学稳定等措施）后需转诊到上级医院处理。

严重出血可使用抗凝药的拮抗剂，因华法林所致可用维生素K（发挥作用大约需24h），因达比加群所致可用依达赛珠单抗。Xa因子拮抗剂我国目前尚未上市。

VKA可以选择维生素K、4因子凝血酶原复合物（4F-PCC）及血浆；NOAC中，IIa抑制剂达比加群和Xa因子抑制剂利伐沙班可以选择相应的特异性逆转剂，分别为依达赛珠单抗和Andexanet alfa。

若不能获取，可以考虑凝血酶原复合物（PCC）或活化凝血酶原复合物（aPCC），此外在应用NOAC 2-4小时内还可以口服活性炭减少药物的吸收。

值得注意的是，抗凝治疗期间应避免接受针灸、艾灸、拔火罐、深度按摩及侵入性的治疗。

四、特殊情况的抗凝治疗

1、老年患者卒中与出血风险均增高。鉴于出血风险较大，因此应积极控制可纠正的出血危险因素（如高血压、肝肾功能异常、合并使用阿司匹林或非甾体抗炎药等）。

在抗凝策略方面，NOAC优先于华法林。如果使用NOAC，应根据年龄按说明书的要求调整剂量。老年人易有肾功能下降，在使用NOAC时要按前述方法定期检测肌酐清除率，以确定使用的药物和剂量是否恰当。如果使用华法林，应加强INR的监测（至少每个月1次，有变化随时检测），但仍应将INR控制在2.0~3.0，以确保疗效。

2、ACS及植入支架的患者，可能需要抗凝加双联抗血小板治疗，但其时间不宜过长，具体时间需根据患者的病情由上级医院确定。部分出血风险高的患者可直接使用1种NOAC加氯吡格雷。在需要抗凝治疗的患者，不宜同时使用替格瑞洛。稳定的冠心病心房颤动患者，只需用抗凝药物治疗，不需加用抗血小板药物。

3、除短暂脑缺血发作（TIA）外，发生卒中的患者均需暂停抗凝药。缺血性卒中的心房颤动患者，若正在规律使用抗凝药物，不应进行溶栓治疗。缺血性卒中，要根据患者梗死的范围大小及是否有梗死周围出血的情况，确定何时开始重启抗凝治疗，此时可能需要多学科团队的评价。出血性卒中后是否还能进行抗凝治疗，要到上级医院进行详细评估后决定。

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• 本文作者：Fermi
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